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透過靶向血管內皮細胞的機械敏感性蛋白TXNDC5以穩定eNOS並改善動脈粥狀硬化

為了解決sinuses中文的問題，作者葉志凡 這樣論述：

基本原理動脈彎曲和分叉處的擾流會激活內皮細胞，進而造成動脈粥狀硬化。目前動脈粥狀硬化的藥物治療主要是針對風險因素的控制，例如糖尿病、高血壓、高血脂等的慢性疾病的控制跟治療，而非血管本身。此外，這些治療對於動脈粥狀硬化的改善仍不盡理想。因此，這樣的缺口，也凸顯了釐清和靶向內皮中引起動脈粥狀硬化的新型機械敏感性機制的重要性。實驗目標探討內質網蛋白Thioredoxin Domain Containing 5 (TXNDC5)在動脈粥狀硬化致病過程中的角色，釐清TXNDC5於內皮機械傳導路徑中的分子機制，並針對此機制結合奈米醫學的技術去剔除內皮中的TXNDC5，以達成治療動脈粥狀硬化的目標。實驗方

法和結果TXNDC5分別在人類及小鼠的動脈粥狀硬化病灶中，被發現其蛋白表現量顯著增加。首先，我們利用三種新型小鼠疾病模式來證明TXNDC5高度表達於受擾流刺激下的血管內皮細胞中。再者，針對性地剔除小鼠內皮細胞中的TXNDC5可顯著的減少動脈粥狀硬化的發生。機制上，我們闡明內皮細胞中的TXNDC5 透過破壞eNOS蛋白的穩定性，導致內皮功能的失常，進而造成動脈粥狀硬化的發生。TXNDC5 可增加熱休克反應（heat shock response）中重要的轉錄因子HSF1的泛素化（ubiquitination）以及蛋白酶體(proteasome)媒介的降解，導致其下游蛋白HSP90表現量減少，最終

致使eNOS蛋白的穩定性下降。為了要證實TXNDC5是可作為治療動脈粥狀硬化的標的，我們整合奈米微粒及內皮特異性啟動子 (CDH5) 驅動的 CRISPR/Cas9 系統，來標靶性剔除內皮細胞中的Txndc5，結果證實此策略顯著增加eNOS蛋白的表現並減少ApoE-/-小鼠動脈粥狀硬化的發生。結論本研究藉由細胞和動物實驗，闡述血液擾流誘導的內皮TXNDC5 在動脈粥狀硬化中的詳細機轉。此外，我們藉由CRISPR技術設計一個奈米醫學平台，在體內有效且特異性地剔除內皮細胞中的Txndc5，從而減少動脈粥狀硬化發生，以此建立一個經由靶向內皮機械敏感的途徑作為治療動脈粥狀硬化的概念，並期望其作為未來的

治療方針。

振動、加速度、及共振對於耳石反射系的影響

為了解決sinuses中文的問題，作者林奎佑 這樣論述：

2005年澳洲南威爾斯大學的Rosengrens及Colebatch發表「前庭誘發眼肌電位」(ocular VEMP ，oVEMP)檢查，遂開啟了研究內耳前庭器官-橢圓囊的濫殤。另一方面加上前已發表的研究內耳前庭器官-球囊的「前庭誘發頸肌電位」cervical VEMP (cVEMP) 檢查，於是耳石器官的研究乃成為近年來神經耳科學界一熱門話題。詳細來說，oVEMP檢查主要用以檢測交叉的「前庭眼反射」(vestibulo-ocular reflex，VOR)路徑，可反映橢圓囊及上前庭神經傳導的訊息。生理學上，橢圓囊的功能在檢測垂直線性加速度，感應重心位置以穩定頭位。此功能主要藉由橢圓囊斑上密

集的耳石分佈來輔佐。其機制主要透過橢圓囊斑感應加速度變化所產生的剪力(shearing force)後，進一步再藉由耳石的移動來刺激毛細胞產生電位，經由輸出神經纖維(efferent fiber)傳至中樞神經系統，進行平衡覺的整合。藉由此機轉，目前oVEMP檢查在臨床上主利用氣導音聲及骨導振動兩種刺激模式來誘發。氣導音聲的刺激源為105dBnHL，500Hz 短迴旋音；反之，骨導振動乃利用迷你振盪器(B&K type 4810, Naerum, Denmark)敲擊頭顱，以144 dB force level產生y軸之最大加速度0.3g，連續刺激得到結果。然而在臨床oVEMP檢查，由於氣導音聲

對橢圓囊刺激的強度較弱，因此目前際普遍認為骨導振動刺激為oVEMP檢查的較佳刺激模式。雖然骨導振動刺激為國際共識之oVEMP檢查刺激模式，但最佳刺激位置卻仍莫衷一是。根據近年來的臨床研究，敲擊頭顱正中矢狀切面均能成功地誘生oVEMP反應，其中尤以敲擊前額(forehead)的誘發率為最高。而前額敲擊的建議位置，在健康人的實驗中則證明了眉間(Fpz)與髮線(Fz)位置均可誘發相同之結果。話雖如此，在病患族群是否如此卻仍未明，主要由於許多未解的謎題，諸如迷你振盪器振動頭顱後所產生之能量在傳遞至耳石器官的過程中會因何種因素而產生改變。由於眉間(Fpz)與髮線(Fz)之間，存在著額竇(frontal

sinus)，而額竇的發育程度、頭顱密度及顱內軟組織的分佈，甚至是顱內疾病如鼻竇炎、中耳炎、乳突炎等，皆會影響能量的傳遞，進而影響前庭誘發眼肌電位的反應，造成檢查結果的變化。有鑒於此，於是進行實驗，希望能闡明敲擊振動與頭顱共振之間之關係，並進一步釐清干擾因子，使該檢查更為省時及有效，乃本計畫的最終目的。於此博士論文中，我們進行了一系列的實驗來分析頭顱中前額竇對頭部振動之影響。主要分為兩個部分，其一是透過臨床實驗藉由比較年齡、性別以及不同前額竇發育程度在病患族群中對oVEMP檢查結果的影響；其二是設計假體模型驗證系統內空腔與周圍介質的互動是否會改變系統加速度的量測值，以進一步解釋支持臨床觀察到之

現象。根據目前結果顯示，前額竇之存在的確會對前額敲擊後橢圓囊斑感受到的振動能量有所影響，並且前額竇空腔在未達一定大小或處在疾病狀態下時oVEMP反應之強度會因而減弱；且假體模型亦支持此項結論。然而，對於移除疾病狀態是否便可強化oVEMP反應以及是否可透過此結論使oVEMP檢查能成為前額竇生理狀態之臨床評估工具則有待後續實驗釐清。